AIと希少疾病 ── 希少な血液疾患 ── 2026-10-08
希少な血液疾患（血友病・鎌状赤血球症など）の治療・治験とAI
- A multiscale signaling–biophysical framework reveals mechanisms of macrophage-mediated RBC clearance in sickle cell and gaucher disease抄録（全訳）
マクロファージが赤血球（RBC）を除去することで、血液の恒常性が保たれている。この仕組みは、溶血性疾患の鎌状赤血球症（SCD）と、ライソゾーム病のゴーシェ病（GD）で乱れている。両疾患では、生物物理的・生化学的な変化によって、赤血球が早すぎる時期に貪食される。
著者らは、マルチスケールのハイブリッドモデルの枠組みを開発した。この枠組みは、シグナル伝達の動態、生物物理シミュレーション、機械学習を統合している。目的は、これらの疾患で赤血球の貪食を左右する機序を調べることである。
この手法では、マクロファージと赤血球の間のシグナル伝達を表すシステム生物学モデルに、散逸粒子動力学（DPD）シミュレーションを連結した。DPDでは、分子の拡散と膜の相互作用を扱う。さらに、物理情報ニューラルネットワーク（PINNs）を用いた。PINNsでは、パラメータの推定、隠れた状態の再構成、マルチスケールの機序的な制約の統合を同時に行う。
DPDの枠組みにより、マクロファージと赤血球の接触時における抗体の拡散、受容体との結合、膜レベルの相互作用の機序を把握できる。いずれも、マクロファージと赤血球が接触している間の現象である。DPDは、CD47–SIRPαシグナルと抗体–受容体結合について、空間分解した軌跡を生成する。これらの軌跡が中間的な観測量となり、シグナル伝達モデルを制約する。
モデルは、健常な赤血球と変化した赤血球とで異なる貪食応答を正確に再現した。その結果、SCDとGDのいずれでも、抑制性シグナルの減弱と、SHP1を介する経路の変化が分かった。
同定可能性解析では、フィッシャー情報行列による診断とプロファイル尤度を組み合わせた。同定可能性の解析により、CD47–SIRPα–SHP1軸を支配するパラメータは、最も頑健に復元できるものに含まれることが確認された。抗SIRPα抗体による治療的介入もシミュレーションした。抗SIRPα抗体による治療的な摂動のシミュレーションでは、貪食の結果が調節されることが示された。
さらに、標準的なPINNsの代わりに、物理情報コルモゴロフ–アーノルド・ネットワーク（PIKANs）も用いた。PIKANsは、ノイズやサンプリングのばらつきに対してより頑健であった。
さらに広くみると、生物物理シミュレーションとシステムレベルの推論を結ぶこのマルチスケールの基盤は、一般化が可能であり、貪食の調節異常を伴う疾患での治療法の探索に向けて、機序の知見と計算ツールを提供する。貪食の調節異常が関わる疾患について、機序の知見と、治療法を探るための計算ツールを提供する。
掲載誌の IF 相当：7.1（OpenAlex の直近 2 年の平均被引用数・2026-10-07 時点の値、2026-10-08 に取得。正式な IF（Clarivate）ではない）書誌：Chai Z, Daryakenari NA, Karniadakis GE. A multiscale signaling–biophysical framework reveals mechanisms of macrophage-mediated RBC clearance in sickle cell and gaucher disease. PNAS Nexus. 2026 Oct 6 [Epub ahead of print]. doi:10.1093/pnasnexus/pgag348.確認の範囲：抄録のみ確認